หนองแขม เป็นหนึ่งในห้าสิบเขตของกรุงเทพมหานคร สภาพพื้นที่โดยทั่วไปเป็นที่ราบลุ่ม สภาพเศรษฐกิจดั้งเดิมขึ้นอยู่กับการเกษตรกรรม แต่ปัจจุบันสภาพพื้นที่เปลี่ยนแปลงไป เนื่องจากชุมชนเมืองขยายตัวจากพื้นที่ชั้นใน มีผู้ย้ายถิ่นเข้ามาอยู่อาศัยและประกอบอาชีพมากขึ้น พื้นที่การเกษตรจึงเริ่มถูกเปลี่ยนแปลงเป็นสถานที่ราชการ สถานศึกษา โรงพยาบาล สาธารณสุข สถานีโทรทัศน์ โรงงานอุตสาหกรรม อาคารพาณิชย์ และหมู่บ้านจัดสรรบริเวณแขวงหนองแขมในอดีตมีสภาพเป็นที่ราบลุ่ม บางแห่งมีน้ำท่วมขังตลอด (หนองน้ำ) และมีต้นแขม (หญ้าขนาดสูงชนิดหนึ่ง) ขึ้นอยู่หนาแน่นเป็นพง ก่อนหน้านั้นเคยมีชื่อเรียกว่า “หนองน้ำแดง” แต่ถูกลืมไปแล้ว จนกระทั่งใน พ.ศ. 2413 พระวินัยธร (คำ) เจ้าอาวาสวัดเชิงเลน ตำบลบางช้าง อำเภอสามพราน เมืองนครปฐม ได้สร้างวัดขึ้นที่ริมหนองน้ำแห่งหนึ่งและตั้งชื่อวัดว่า “วัดหนองแขม” ตามลักษณะของพื้นที่ ส่วนชาวบ้านก็ได้ขุดบ่อไว้ริมหนองเพื่ออาศัยใช้น้ำจืดและเรียกว่า “บ่อหนองแขม”

บริเวณหนองแขมซึ่งมีคลองภาษีเจริญตัดผ่านมีความเจริญและมีผู้คนเพิ่มขึ้น ใน พ.ศ. 2445 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดเกล้าฯ ให้จัดตั้ง อำเภอหนองแขม ขึ้นตรงต่อกระทรวงนครบาล เนื่องจากทรงเล็งเห็นว่า พื้นที่บริเวณดังกล่าวน่าจะเป็นศูนย์กลางการพัฒนาในย่านฝั่งตะวันตกของพระนครได้ โดยอำเภอหนองแขมสมัยนั้นแบ่งออกเป็น 4 ตำบล ได้แก่ ตำบลหนองแขม ตำแหน่งกำนันมีชื่อว่าขุนขจรหนองแขมเขตร์, ตำบลหนองค้างพลู มีขุนประเทศหนองแขมขันธ์เป็นกำนัน, ตำบลหลักหนึ่ง มีขุนหนองแขมกนิษฐศรเป็นกำนัน และตำบลหลักสอง มีขุนภิบาลเขตร์นครเป็นกำนัน ตั้งที่ว่าการอำเภออยู่หน้าโรงจับกัง (บ้านพักคนงาน) ของโรงสีเหลียงเฮงฮวดในปัจจุบัน จนถึง พ.ศ. 2452 จึงย้ายไปตั้งริมคลองภาษีเจริญฝั่งเหนือ บริเวณปากคลองมหาศร หมู่ที่ 5 ตำบลหนองแขม

ครั้นใน พ.ศ. 2472 ทางการได้ลดฐานะอำเภอหนองแขมลงเป็น กิ่งอำเภอหนองแขม ขึ้นกับอำเภอภาษีเจริญ จังหวัดธนบุรี กระทรวงมหาดไทยได้ยกฐานะท้องที่ริมคลองภาษีเจริญ (บางส่วน) ของตำบลหนองแขมขึ้นเป็นสุขาภิบาลหนองแขมใน พ.ศ. 2499 จนถึง พ.ศ. 2501 เมื่อสภาพท้องที่มีความเจริญมากขึ้น จึงมีพระราชกฤษฎีกาให้จัดตั้ง อำเภอหนองแขม ขึ้นอีกครั้ง ประกอบด้วยเขตการปกครองย่อย 3 ตำบล เนื่องจากตำบลหลักหนึ่งซึ่งภายหลังเปลี่ยนชื่อเป็นตำบลบางแคนั้น ยังคงอยู่ในการปกครองของอำเภอภาษีเจริญ

จนกระทั่งมีประกาศคณะปฏิวัติให้รวมจังหวัดธนบุรีกับจังหวัดพระนครเข้าด้วยกันเป็นนครหลวงกรุงเทพธนบุรีใน พ.ศ. 2514[8] และเปลี่ยนรูปแบบเป็นกรุงเทพมหานครใน พ.ศ. 2515[9] โดยยุบเลิกการปกครองท้องถิ่นแบบสุขาภิบาล รวมทั้งเปลี่ยนคำเรียกเขตการปกครองใหม่ อำเภอหนองแขมจึงได้รับการเปลี่ยนแปลงฐานะเป็น เขตหนองแขม และใน พ.ศ. 2521 ได้ย้ายที่ว่าการเขตจากปากคลองมหาศร มาตั้งที่หมู่ที่ 7 แขวงหนองค้างพลู ซึ่งเป็นที่ตั้งสำนักงานเขตปัจจุบัน ต่อมาใน พ.ศ. 2541 กระทรวงมหาดไทยได้แยกแขวงหลักสอง (เฉพาะทางฟากตะวันออกของซอยเพชรเกษม 69 และถนนบางบอน 3) ไปจัดตั้งเป็นเขตบางแค ส่วนพื้นที่แขวงหลักสองเดิม (ที่อยู่ทางฟากตะวันตก) ถูกรวมเป็นส่วนหนึ่งของแขวงหนองค้างพลูและแขวงหนองแขม